Esercizio fisico: cibo per la mente e prevenzione per demenze, Parkinson e depressione.

Diversi approcci per mantenere o migliorare le prestazioni cognitive negli anziani hanno mostrato risultati promettenti. È noto da tempo che gli anziani particolarmente esperti in specifici settori lavorativi, possono mantenere alti livelli di prestazione anche a 70 anni. Si è, inoltre, dimostrato che gli adulti più avanti negli anni, traggono beneficio, anche più dei giovani, dall'allenamento formale di diverse abilità cognitive. Tuttavia, tranne poche eccezioni, gli effetti benefici di questi interventi tendono ad essere limitati agli esclusivi compiti utilizzati nella formazione, tanto che, una particolare esperienza in un compito di digitazione ha un effetto scarso o nullo sulla capacità di guidare un’automobile. Al contrario, da numerosi anni vi sono prove crescenti di come l'esercizio fisico abbia esiti positivi sulle funzioni cognitive degli anziani, anche se fino ad oggi poco si sapeva dei meccanismi neurometabolici e molecolari alla base di questi effetti.

Quello che sappiamo

Già nel 1961 si indicava la combinazione tra attività mentale ed esercizio fisico come il miglior metodo per preservare il più a lungo possibile l'attività e la funzione delle cellule cerebrali.¹ Ma fu probabilmente dopo lo studio di Waneen Wyrick Spiriduso del 1975, incentrato sull'invecchiamento di alcuni praticanti di tennis, che vi fu un crescente interesse nell'utilità dell'esercizio fisico come regolatore del declino cognitivo legato all'età.² I risultati di questo studio indicarono che, uno stile di vita attivo, insieme ad un corretto esercizio fisico o sport (nel caso specifico, tennis e pallamano), possono giocare un ruolo dominante nel determinare un diverso decadimento della velocità del tempo di reazione e di movimento, rispetto all'età cronologica. Il decremento medio di questi parametri era solo dell'8% nel gruppo di anziani attivo, rispetto a giovani non allenati, mentre i soggetti senili non attivi erano in media del 22,5% più lenti. L’osservazione ha dimostrato che le prestazioni delle persone anziane, in tutte le variabili delle prove effettuate, erano molto più simili alle prestazioni di un gruppo di giovani fisicamente attiviti, piuttosto che a soggetti vecchi e sedentari. L'attività fisica sembra, quindi, avere un netto potere benefico nella prevenzione del danno cognitivo e della demenza negli anziani. ³  I meccanismi potenziali, che sono dietro agli effetti protettivi dell'attività fisica sulla funzione cognitiva, sono multidimensionali. Ad esempio, l'esercizio aerobico rende il cervello più efficiente, plastico e adattabile, il che porta a migliorare la memoria e la funzione esecutiva per mezzo di meccanismi che comprendono cambiamenti positivi nell'attività emodinamica, nella plasticità sinaptica, nella neurogenesi e nella proliferazione delle cellule neurali, con formazione di nuovi neuroni che si integrano nelle reti neurali esistenti.⁴ L'influenza dell'attività fisica sulla plasticità neurale è strettamente legata, o addirittura dipendente, ai vari aspetti del metabolismo del cervello. In effetti, l'esercizio aumenta alcune proteine dell'ippocampo (un’area cerebrale situata nella parte centrale inferiore del cervello nota come lobo temporale) che hanno un ruolo specifico nel metabolismo energetico, quali gli enzimi coinvolti nel catabolismo del glucosio, la produzione di adenosina-tri-fosfato (ATP) e il turnover del glutammato.⁵

Gli effetti dell'attività fisica sul metabolismo e sulla struttura cerebrale sono anche associati ad un aumento del fattore neurotrofico derivato dal cervello meglio noto come BDNF (Brain Derived Neutrofic Factor). ⁶ Il BDNF è una neurotrofina che agisce su determinati neuroni del sistema nervoso centrale e del sistema nervoso periferico, contribuendo a sostenere la sopravvivenza dei neuroni già esistenti, e favorendo la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e sinapsi. Se questi fattori neurotrofici scendono al di sotto di un certo livello, si ritiene che i neuroni siano più vulnerabili ai danni e, viceversa, quando i livelli sono mantenuti o potenziati, questo riesce a fornire ai neuroni un buon margine di protezione. Inoltre, è stato dimostrato che il BDNF protegge contro la degenerazione neuronale dovuta all'ischemia e ad altri disturbi neurodegenerativi.⁷ Nel cervello, il BDNF è attivo nell'ippocampo, nella corteccia cerebrale e nel proencefalo (ovvero, telencefalo, più diencefalo) aree vitali per l'apprendimento, la memoria, e il pensiero. Poiché gli effetti delle neurotrofine possono produrre cambiamenti rapidi e duraturi nell'efficacia delle sinapsi, sono anche implicati nel potenziamento dell'apprendimento e della memoria a lungo termine,⁸ tanto che, quando l'espressione del BDNF è bloccata all'interno del cervello del ratto, gli animali mostrano alterazioni nella memoria e nell'apprendimento.

 Cosa osservano gli studi sul cervello

Attraverso la spettroscopia a risonanza magnetica (MRS - una tecnica di risonanza magnetica sensibile ai cambiamenti metabolici nel cervello) si possono rilevare diverse biomolecole fondamentali per il metabolismo energetico cerebrale, per la plasticità neuronale e l'invecchiamento cerebrale come, ad esempio il mio-inositolo (Mi), il glutammato, la colina totale (tCho), la creatina (Cr), la fosfocreatina (PCr), l’denosintrifosfato (ATP) e il N-AcetilAspartato (NAA). La colina totale (ovvero, somma di fosfocolina e glicerofosfocolina) è stata spesso proposta come marcatore dell'infiammazione patologica della membrana, visto che la neuro-degenerazione e la demielinizzazione sono comunemente associati ad elevati livelli di colina totale (con diminuiti livelli di glutammato). ⁹ Anche il rapporto tra colina totale e creatina (tCho/Cr) sono spesso analizzati, in quanto, elevati valori di tCho/Cr sono comunemente rilevabili in pazienti affetti da demenze, soprattutto da Alzheimer.¹⁰ Il NAA, in particolare, è stato proposto come marker di vitalità, salute e densità neuronale, dell'integrità funzionale, della perdita delle sinapsi.^11,12 Diversi studi hanno dimostrato che, sia i livelli di NAA, che il rapporto NAA/Cr sono più bassi nella malattia di Alzheimer rispetto all'invecchiamento in buona salute e che, la presenza di ridotti livelli nel rapporto NAA/Cr possono predire una futura trasformazione del decadimento cognitivo, da lieve, in Alzheimer.¹³ Un altro marker ampiamente utilizzato per lo studio dell'invecchiamento cerebrale, è la conservazione, o l'aumento, del volume di materia grigia regionale (ad esempio il volume ippocampale) e per tale motivo spesso viene usato come misura degli esiti dell’esercizio fisico nei soggetti anziani.

 Cosa c’è di nuovo

Sappiamo che la salute cerebrale diminuisce con l'età e che il cervello tende a contrarsi di circa il 5% ogni decennio dopo i 40 anni, ma sappiamo anche che l’esercizio fisico può rallentare di molto tale involuzione. Al fine di progredire ulteriormente l’attuale stato delle conoscenze sull'influenza positiva dell’attività fisica sul cervello, gerontologi, medici dello sport, biologi e neurologi sono alla continua ricerca di nuove dimostrazioni e conferme riferite all’esercizio fisico. Nel 2017 sono stati fatti alcuni passi avanti nella conoscenza della materia per mezzo di una serie di ricerche dedicate a questo argomento.

Ad esempio, presso l’Università Goethe di Francoforte sono stati esaminati gli effetti di un regolare esercizio fisico sul metabolismo cerebrale e la memoria di 60 soggetti, di età compresa tra i 65 e gli 85 anni, partecipanti allo studio SMART (Sport and Metabolism in Older Persons, an MRT Study) uno studio randomizzato controllato con uso della Tomografia a Risonanza Magnetica (MRT) e della Spettroscopia di Risonanza Magnetica (MRS) per misurare il metabolismo e la struttura cerebrale. La ricerca ¹⁴ è stata condotta dal Dipartimento di Gerontologia dell'Istituto di Medicina Generale (guidato dal professor Johannes Pantel) e dal Dipartimento di Medicina dello Sport (guidato dal professor Winfried Banzer) e pubblicato a luglio del 2017 sulla rivista medica Translational Psychiatry. Gli esami di tomografia e spettroscopia sono stati effettuati sia prima, che dopo un periodo di training in cui i partecipanti si allenavano pedalando su una cyclette 3 volte alla settimana per un periodo totale di 12 settimane. Ciascuna sessione di training durava 30 minuti ed era adattata al livello prestativo di ogni soggetto, con un’intensità di livello moderato-vigorosa. Alla fine del programma, si sono analizzati gli effetti dell’attività fisica sul metabolismo cerebrale, sulle prestazioni cognitive e sulla struttura del cervello

I risultati dello studio, dimostrano che l'attività fisica influenza il metabolismo del cervello, impedendo un aumento di colina totale (tCho) nei soggetti sottoposti a training aerobico. La concentrazione di questo metabolita spesso aumenta a causa della maggiore perdita di cellule nervose, che tipicamente si verifica nel caso della malattia di Alzheimer. L'esercizio fisico ha portato a concentrazioni cerebrali di colina stabili nel gruppo allenato, mentre i livelli di colina sono aumentati nel gruppo di controllo. E’ anche migliorata l’efficienza fisica dei soggetti, visto che hanno evidenziato un aumento di efficienza cardiaca senza, però, mostrare un incremento del consumo di ossigeno massimo (VO_2max), probabilmente dovuto ad un training non sufficientemente lungo. Al contrario di altri studi, non si sono appurati incrementi del volume della materia grigia totale, né aumenti dei volumi dell'ippocampo di destra o sinistra, né un significativo incremento del BDNF.

Figura 1: Effetto Pre-Post esercizio aerobico sulle concentrazioni di NAA/Cho e Cho/Cr cerebrali. La figura mostra i grafici con il massimo, il minimo e la mediana. I due grafici mostrano come i livelli del rapporto NAA/tCho siano rimasti quasi invariati nel gruppo che svolgeva esercizio fisico, mentre i non allenati hanno riportato un peggioramento di tali livelli, segno di una minore salute neuronale. Nel secondo grafico (tCho/Cr) il gruppo di controllo riporta un maggior aumento dei livelli di colina, rispetto a quanto evidenziato dai soggetti allenati, interpretabile come segno di una maggiore neurodegenerazione e possibile infiammazione. Fonte: Matura S. et al.; 2017. Modificato da A. Stranieri

Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l'esercizio fisico non solo migliora la forma fisica e l’efficienza cardiovascolare, ma protegge anche le cellule da un decadimento fisiologico per effetto di un impatto positivo sul metabolismo cerebrale. E’ la prima ricerca a dimostrare che un esercizio aerobico regolare di 3 mesi conduce ad aumento delle concentrazioni cerebrali di NAA/tCho rispetto a soggetti non allenati, tanto che il valore di tCho cerebrale potrebbe costituire un valido indicatore per verificare gli effetti dell'esercizio aerobico sull'invecchiamento del cervello.

Figura 2: l’immagine mostra la regione target presa in considerazione nello studio e gli spettri rappresentativi della Colina Totale (tCho), della Creatina Totale (tCr) e del N-AcetilAspartato (NAA). Sono ben visibili come l’esercizio abbia portato a livelli di Colina stabili e più alti di NAA, quest’ultimo segno di salute e vitalità neuronale. Fonte: Matura S, Fleckenstein J, Deichmann R et al.; 2017.

Un recentissimo studio internazionale,¹⁵ primo nel suo genere, in collaborazione con i ricercatori dell'Istituto australiano Nazionale di Medicina Complementare della Western Sydney University e la Divisione di Psicologia e Salute Mentale dell'Università di Manchester nel Regno Unito, ha esaminato gli effetti dell’esercizio aerobico sull’ippocampo, regione del cervello fondamentale per la memoria e non solo. Gli studi condotti sui topi hanno sempre dimostrato che l'esercizio fisico aumenta la dimensione dell'ippocampo, ma fino ad ora le prove sugli esseri umani erano state piuttosto scarse.

I ricercatori hanno attuato una revisione sistematica di 14 studi clinici, esaminando le scansioni cerebrali di 737 persone, prima e dopo un programma di esercizio aerobico, confrontandole con soggetti in condizioni di controllo. Le persone analizzate avevano un’età tra i 24 e i 76 anni (età media di 66 anni) e comprendevano adulti sani, persone con decadimento cognitivo lieve e persone con diagnosi clinica di malattia mentale, tra cui depressione e schizofrenia. Si sono, quindi, esaminati gli effetti dell’esercizio aerobico attuato per mezzo del cammino, della pedalata alla bicicletta stazionaria e della corsa al tapis roulant. La durata degli interventi previsti dai diversi studi variava da 3 a 24 mesi, con un intervallo di sedute compreso tra 2 e 5 a settimana.

I risultati pubblicati il 1 febbraio 2018 sulla rivista NeuroImage, hanno mostrato che l'esercizio fisico non ha avuto alcun effetto sul volume totale, ma ha fatto aumentare notevolmente la dimensione della regione sinistra dell'ippocampo nell'uomo. La ricerca fornisce, quindi, prove più concrete, rispetto a quanto conoscevamo, sui vantaggi reali dell’esercizio per la salute del cervello. In particolare, l’esercizio aerobico può essere visto come un programma di manutenzione, che rallenta il deterioramento delle dimensioni cerebrali, rappresentando uno dei pochissimi metodi collaudati per mantenere il volume e le funzioni del cervello anche in età avanzata.

Un’altra recentissima ricerca internazionale¹⁶ pubblicata sull’American Journal of Psychiatry ad ottobre del 2017, evidenzia che anche piccole quantità di esercizio fisico sono in grado di proteggere contro la depressione, con evidenti benefici per la salute, indipendentemente dall'età o dal sesso. I ricercatori hanno utilizzato i dati dell’Health Study of Nord-Trøndelag County (studio HUNT), uno dei più grandi e più completi studi basati sulle indagini sanitarie della popolazione mai intrapresi, che è stato condotto tra il gennaio 1984 e giugno 1997. L'analisi ha coinvolto 33.908 adulti norvegesi che da più di 11 anni vedevano monitorati i loro livelli di esercizio e i sintomi di depressione e ansia.

I risultati hanno mostrato che le persone che dichiaravano di non fare esercizio avevano una probabilità maggiore del 44% di sviluppare la depressione rispetto a coloro che effettuavano un training di 1-2 ore a settimana. Tali benefici sembra non siano, però, estendibili ad una protezione anche contro l’ansia. Tuttavia, il team di ricerca ha scoperto che almeno il 12% dei casi di depressione potrebbero essere evitati se i soggetti riuscissero ad impegnarsi in almeno 1 ora di attività fisica a settimana.

Un’indagine¹⁷ pubblicata su JAMA Neurology l’11 dicembre 2017 si è posta il problema di quale sia la corretta intensità con cui far svolgere l’esercizio fisico ai i soggetti affetti da morbo di Parkinson, ovvero la seconda malattia neurodegenerativa più comune al mondo che, solo negli Stati Uniti, colpisce più di un milione di persone. Va evidenziato, che questa è la prima volta che gli scienziati testano gli effetti di un esercizio ad alta intensità (80-85% di FC_max) su pazienti con malattia di Parkinson, visto che in precedenza questo tipo di esercizio è sempre stato ritenuto troppo stressante per persone con tale patologia a causa del loro particolare rallentamento motorio. In effetti, i sintomi del Parkinson includono una progressiva perdita del controllo muscolare, tremori, rigidità articolari, lentezza e disturbi dell'equilibrio, tanto che, con il progredire della malattia, può diventare difficile camminare, parlare e completare anche le più semplici attività quotidiane.

La ricerca si è svolta come trial clinico randomizzato in collaborazione tra la Northwestern University, la Rush University Medical Center, l'Università del Colorado e l'Università di Pittsburgh. I 128 partecipanti, di età compresa tra 40 a 80 anni, erano stati arruolati nello Study in Parkinson Disease of Exercise (SPARX) in una fase precoce della malattia in cui non assumevano farmaci, cosa che garantiva che i risultati dello studio fossero realmente connessi con l’esercizio fisico svolto e non influenzati dalle terapie. I 128 soggetti sono stati assegnati a caso a 3 diversi gruppi; i primi due svolgevano l’esercizio fisico 3 volte alla settimana per 6 mesi, il primo con protocollo ad alta intensità, (80-85% della frequenza cardiaca massima), e il secondo ad intensità moderata, (60-65% della FC_max). Il terzo gruppo era quello che non svolgeva nessun esercizio fisico e serviva come confronto (controllo) per gli altri due gruppi.Dopo 6 mesi, i soggetti sono stati valutati con la scala di punteggio UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) per il morbo di Parkinson, la quale prende in considerazione valori che vanno da 0 a 108. Più alto è il numero, più gravi sono i sintomi. Tutti i partecipanti allo studio partivano con un punteggio UPDRS di circa 20 prima dell’inizio del protocollo di esercizio. 

I risultati a 6 mesi dall’inizio della sperimentazione hanno mostrato che, i soggetti che svolgevano il protocollo ad alta intensità, sono rimasti con un punteggio simile a quando sono partiti (20). Al contrario, il gruppo che svolgeva l'esercizio fisico moderato ha visto peggiorato di 1,5 punti lo score su scala UPDRS e, addirittura, il gruppo che non ha svolto nessun esercizio fisico ha aggravato il proprio risultato di 3 punti rispetto a quello di partenza. Da notare che, 3 punti su un punteggio di 20, significa un peggioramento del 15% nei segni primari della malattia e deve essere considerata clinicamente importante, visto che potrebbe fare una grande differenza nella futura qualità di vita dei pazienti. In definitiva, questo significa che, per mezzo dell’esercizio ad alta intensità, si è riusciti a ritardare di 6 mesi l’insorgenza del Parkinsons, segno che prima si interviene sulla patologia, maggiori sono le probabilità di ritardare la progressione delle disabilità motorie.

Figura 3: il grafico mostra la variazione del punteggio, rispetto alla situazione di partenza (punto 0), dopo 6 mesi di esercizio ad alta intensità, a media intensità e nessun esercizio fisico. Ogni rettangolo colorato (boxplot) riproduce la mediana (riga orizzontale nella casella), il quartile superiore (75 ° percentile, parte superiore della casella), il quartile inferiore (25 ° percentile, parte inferiore della casella). E’ evidente come la mediana del gruppo che si è allenato ad alta intensità sia rimasta praticamente sovrapposta alla linea del valore 0 del grafico (punto di partenza) mentre i soggetti che non hanno svolto esercizio fisico si sono spostati di 3 punti dalla linea di base, peggiorando di circa il 15% il loro punteggio UPDRS. Fonte: Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM, et al., 2017 - Modificato da A. Stranieri.

Concludendo

Gli studi sulla popolazione anziana, mostrano che l'esercizio di endurance (aerobico) è protettivo contro il declino cognitivo, favorisce un mantenimento della memoria e protegge dalle demenze. Ci sono almeno quattro ipotesi che spiegano scientificamente perché l'esercizio fisico influisce in modo così favorevole sul cervello umano. La prima ipotesi è che l’esercizio fisico è in grado di aumentare il numero di vasi sanguigni per angiogenesi (cioè un processo di formazione di vasi sanguigni partendo da quelli già esistenti) e quindi incrementare, di conseguenza, l’afflusso di ossigeno in alcune aree cerebrali cruciali. Tale effetto non deve essere assolutamente trascurato, visto che in alcuni casi i problemi cerebrali degli anziani possono dipendere da patologie cerebro-vascolari (ad esempio la malattia dei piccoli vasi) in cui si hanno maggiori rischi di futuri ictus, decadimento cognitivo e disturbi dell’andatura. La seconda ipotesi suggerisce che l'esercizio favorisce l’aumento di alcuni i neurotrasmettitori cerebrali, come la serotonina e la norepinefrina, facilitando l'elaborazione delle informazioni. La terza ipotesi, probabilmente la più studiata, propone l’esercizio fisico come sistema di compenso di alcune importanti neurotrofine, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), in grado di aumentare la sopravvivenza e la plasticità dei neuroni e incrementare la ramificazione dendritica e la funzionalità delle sinapsi nel cervello. Un’ulteriore tesi, porta a pensare che il miglioramento della plasticità neuronale dopo l'esercizio aerobico possa essere associato, oltre che ad un aumentato livello sierico di BDNF, anche ad un accrescimento dei livelli di N-AcetilAspartato (NAA), diminuzione della Colina e ad un ingrandimento del volume di alcune zone cerebrali come, ad esempio, la parte sinistra dell’ippocampo. Pertanto, l'esercizio fisico aerobico continuo a intensità moderata (60-65% della FC_max), insieme a brevi variazioni ad alta intensità (80-85% della FC_max) dovrebbe essere considerato come una prescrizione fondamentale per gli anziani, al fine di rallentare il declino cognitivo, ridurre i rischi di demenze e ictus e, ovviamente, mantenere alto il livello di fitness cardiovascolare, respiratorio e muscolare.

Fonti bibliografiche

1. Colcombe SJ, Kramer AF, Erickson KI et al. - Cardiovascular fitness, cortical plasticity, and aging. - Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 3316–3321.

2. Mateef, D. - Morphological and physiological factors of aging and longevity. In Health and fitness in the modern world. - Athletic Inst., Chicago, 1961

3. Spiriduso, W. W. - Reaction and Movement Time as a Function of age and Physical Activity Level - Journal of Gerontology, 1975 Volume 30, Issue 4, 1, Pages 435–440

4. Eadie BD, Redila VA, Christie BR. Voluntary exercise alters the cytoarchitecture of the adult dentate gyrus by increasing cellular proliferation, dendritic complexity, and spine density. J Comp Neurol 2005; 486: 39–47.

5. Ding Q, Vaynman S, Souda P, Whitelegge JP, Gomez-Pinilla F. Exercise affects energy metabolism and neural plasticity-related proteins in the hippocampus as revealed by proteomic analysis. Eur J Neurosci 2006; 24: 1265–1276

6. Oz G, Alger JR, Barker PB, Bartha R, Bizzi A, Boesch C et al. Clinical proton MR spectroscopy in central nervous system disorders. Radiology 2014; 270: 658–679

7. Kantarci K,Petersen RC, Boeve BF, Knopman DS, Tang-Wai DF, O'Brien PC et al. 1 H MR spectroscopy in common dementias. Neurology 2004; 63: 1393-1398.

8. Metastasio A, Rinaldi P, Tarducci R, Mariani E, Feliziani FT, Cherubini A et al. Conversion of MCI to dementia: Role of proton magnetic resonance spectroscopy. Neurobiol Aging 2006; 27: 926–932

9. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate in the CNS: from neurodiagnostics to neurobiology. Prog Neurobiol 2007; 81: 89–131

10. Calderon-Garciduenas L, Mora-Tiscareno A, Melo-Sanchez G, Rodriguez-Diaz J, Torres-Jardon R, Styner M et al. A critical proton MR spectroscopy marker of Alzheimer's disease early neurodegenerative change: low hippocampal NAA/Cr ratio impacts APOE 4 Mexico city children and their parents. - J Alzheimers Dis 2015; 48: 1065–1075

11. Vaynman SS, Ying Z, Yin D, Gomez-Pinilla F. - Exercise differentially regulates synaptic proteins associated to the function of BDNF. - Brain Res 2006; 1070: 124–130.

12. Lindholm D, Dechant G, Heisenberg CP, Thoenen H - Brain-derived neurotrophic factor is a survival factor for cultured rat cerebellar granule neurons and protects them against glutamate-induced neurotoxicity, Eur. J. Neurosci. 5 (1993) 1455-1464

13. Patterson SL, Abel T, Deuel TAS. et al. - Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic trans- mission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice, Neuron 16 1996. 1137–1145

14. Matura S, Fleckenstein J, Deichmann R et al. - Effects of aerobic exercise on brain metabolism and grey matter volume in older adults: results of the randomised controlled SMART trial- Translational Psychiatry, 2017; 7 (7): e1172

15. Firth J, Stubbs B, Vancampfort D et al. - Effect of aerobic exercise on hippocampal volume in humans: A systematic review and meta-analysis. NeuroImage, 2017; 166: 230

16. Harvey SB, Øverland S, Hatch SL et al.- Exercise and the Prevention of Depression: Results of the HUNT Cohort Study. - American Journal of Psychiatry, 2017

17. Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM, et al.- Effect of High-Intensity Treadmill Exercise on Motor Symptoms in Patients With De Novo Parkinson Disease. JAMA Neurology, 2017